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专家访谈
Joseph C. Wu 教授
斯坦福大学斯坦福心血管学会药物与放射学部门主任

做为MD/PhD双料博士,Joseph Wu既是一位心脏病学专家,同时也是一位活跃的研究干细胞的学者,对于未来将干细胞研究应用于临床治疗具有独到的见解。Dr. Wu的实验室正致力于研究几种主要干细胞类型的生物学机能。在多能干细胞研究领域,该实验室正研究多能干细胞的分化机理、新的iPSC衍生技术以及将iPSC衍生细胞产物基础检测用于药物筛选和药物研发。


关于乔

1、和我们谈谈您自己:

我在耶鲁大学获得医学博士学位,在UCLA获得分子药理学博士学位、和医师资格和心脏病学Fellowship。之后,2004年我开始在斯坦福大学工作,在这期间我将我的时间同时分配到基础研究、临床治疗和管理等方面。

我对多能干细胞转化方面非常感兴趣。比如说,我现在有一个CIRM基金于研究人胚胎干细胞,目的是获得用于心衰治疗的IND(investigational new drug)。干细胞治疗会使多种疾病的治疗获得重大进展,但我们首先必须解决一些潜在的临床治疗难题,比如干细胞在小动物和大的动物模型上的免疫原性、至瘤性、细胞的分化、安全性和效率。

2、您是如何决定从事科研工作的?

当我在耶鲁大学医学院的时候,我们必须完成一篇研究论文用于毕业。在这期间我发现科研工作为我带来很多乐趣。所以毕业之后我决定在科研道路上继续探索,与此同时我获得了UCLA的STAR (Specialty Training and Advanced Research Program)的培训项目的培训机会。STAR培训项目旨在培养研究者和住院医师将医学培训与科研培训结合起来,成为一个PhD,这为我成为一个研究者打下了坚实的基础。

3、 谁是您科学领域中的偶像呢?

当我还是一名学生的时候,我的偶像是Dr. Barry James Marshall,他证明了大多数消化道溃疡疾病的病因是来自于 幽门螺旋杆菌感染。他最终也因为此项发现获得了2005年诺贝尔奖,在医学领域影响巨大。他第一篇关于幽门螺旋杆菌与消化道溃疡疾病的论文发表在 Medical Journal of Australia期刊上,这个期刊名气较小。因此他的理论起初并未得到广泛认同,因为这一理论与当时的传统观念极为不同。然而这一发现后来在内科治疗消化道溃疡疾病具有革命性的意义,因此具有巨大的影响。

关于PSC研究

1、您对于ES细胞和IPS细胞相同性的问题有何看法?

总的来说,我认为ES和iPS非常相似,但如果将它们进行更深层次的对比,会发现他们有极小的细胞差异。打个比方来说,比如人们认为同卵双生的双胞胎看起来总体上是相同的,但如果你近处观察细微的特征,你可以发现他们之间仍存在一些小的差异点。也就是说我不能确定ES和iPS细胞的生物学特征不同会转化为功能性的差异。这需要更进一步的测试,这也是我们实验室目前正在努力研究的课题之一。

2、 就iPS细胞研究而言,您认为哪方面会对患者的临床治疗产生最大影响?

我们相信从现在起的10到20年间,利用iPS细胞演化进行药物功效的测试,病患能够通过药物在分子水平进行调整。目前,当一个患者在临床上表现出高血压症状,医生会为他指定一种较常用的抗高血压药物。一个星期后,患者可能回来说这种药物对他没有效。于是医生会为他换另外一种药物,比如将beta受体阻滞剂换成钙通道阻滞剂。当患者不再回来找医生,那么可能说明这种药物有效了。然而这是一种无的放矢的方法,因为我们只是通过很多方式在猜。事实上我们有多种药物来治疗同一种疾病,但是我们不知道对于每一个个体,哪一种药物有效。这种方案下,患者就像一个实验品。我们的目的是通过对每个患者提供个体化的药物而避免这种通过猜的方式来治病的现状。

我也非常相信,10到20年间,我们应该能够通过抽取血液,产生iPS细胞,将他们分化为心肌细胞或其他细胞类型,并将这些细胞用于不同的药物,从而找出某个患者适合用哪一种药物。这是个体化药物的未来前景。为了达到这一目标,我们需要将检测试验标准化从而评价药物的效果更客观、更快捷。我认为达到这一目标只是一个时间问题。

3、 您是否看到iPSC正用于评估药物的心脏毒性?

我认为如果你看一下制药公司,在投放市场之后召回药物最常见的一个原因就是心脏毒性。大多数的药物公司目前还没有办法使用人的心肌细胞,所以开发的药物无法用于检测心脏毒性。而取而代之的是只能通过动物模型或一些细胞系,如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或者人胎肾(HEK)细胞进行测试。在上世纪八十年代后期,HERG钾通道基因被发现,并克隆入CHO细胞。HERG钾通道基因是一种在人心肌细胞中发现的延迟整流钾通道。因为科学家们无法用心肌细胞进行药物测试,于是他们通过调高CHO细胞hERG的表达,将其做为替换细胞。然而心肌细胞与之有一个显著的区别就是心肌细胞有几个不同的主要通道,而CHO细胞只表达hERG通道。结果,应用CHO细胞进行药物毒性筛选测试中,许多模型出现了假阳性或者假阴性的结果。

比如一个假阳性的结果就是异搏定。它是一种L型钙通道阻滞剂,能够导致动作电位持续时间变短而引起QT间期缩短。但它也能够有效阻断hERG通道,这会引起QT间期延长,所以最终结果就是显示两者作用中和了。然而如果将异搏定用于CHO细胞,结果会显示为它是有毒性的。因为应用CHO细胞只能检测到hERG通道的组织作用。但是其实异搏定对患者自身的iPS细胞作用是非常安全的,因为我们在实验室中已经测试了这些iPS细胞,这些iPS细胞不只含有hERG通道。异搏定现在在市场上进行销售是因为它在人们开发出CHO细胞模型之前即被推上了市场,而它对患者没有明显的有害作用。这就是为什么我认为在今后的10年,越来越多的药物开发公司会将药物测试模型转到iPS细胞上。这个过程需要一定的时间,因为说服他们放弃他们已经应用了20年的模型,转换到新的模型上,需要研发一些新的检测方法。

4、 您是否能预见一些将iPS细胞用于药物测试模型的技术困难?

我认为电生理学需要更加成熟以及生产成本和标准化是我们首先需要解决的问题。我认为在此之后将iPS细胞被接受用于药物检测只是一个时间问题。一旦一或两个药物公司从CHO细胞模型转到iPS细胞模型并获得了更好的测试结果,那么其他的制药公司就会跟着他们做下去。iPS细胞对于传统模型的优势非常大,这是无法令人忽视的。


关于mTeSR™1

1、您使用mTeSR™1多长时间了?为什么您当初开始使用它?

我们从五年前开始应用mTeSR™1。因为STEMCELL Technologies的产品质量广受好评,具有非常好的信誉。

2、 mTeSR™1为您的研究工作提供了什么帮助?

在应用mTeSR™1之前,培养多能干细胞所使用的是条件培养基,这就意味着我们要花费更多的时间来进行细胞培养以获得培养基和那些不确定的进行人细胞培养的所需成分。而mTeSR™1是第一款成分确定的培养基,这使我们通过一种更加可靠的途径来培养人多能干细胞,避免了条件培养基的批次间的差异性,同时也通过在细胞培养中去除小鼠的胚胎饲育层细胞而使这项研究与临床应用的相关性得到进一步提高。

3、 您是否使用过E8培养基,或者是否有机会应用E8与mTeSR™1进行一个比较?

总的来说,我对STEMCELL Technologies为我们提供的培养基非常高兴。但我们确实发现当我们将培养基从mTeSR™1更换为E8培养基之后,某些细胞系没有像应用mTeSR™1时分化的那么好。这可能因为这些细胞系在一定程度上更适应mTeSR™1。另外也因为其他的大量影响细胞分化的可变因素以及我们目前对于细胞分化的实验流程已经非常稳定。

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